Sobre el Síndrome de Dravet

El Síndrome de Dravet, también conocido como Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI), fue descrito en 1978 por la psiquiatra y epileptóloga Charlotte Dravet. Desde 1989 la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) lo incluye dentro del apartado de ‘Epilepsias y síndromes indeterminados respecto a la localización con crisis generalizadas y focales’.
El Síndrome de Dravet es una enfermedad de origen genético y se encuadra dentro de la familia patológica de las canalopatías, ya que aproximadamente el 75% de los pacientes afectados presenta una mutación en el gen SCN1A.

La edad de aparición de la enfermedad se sitúa entre los 4 y 12 meses de vida, caracterizándose por convulsiones clónicas o tónico-clónicas generalizadas o unilaterales de duración prolongada tanto en un contexo febril como en ocasiones en ausencia de fiebre. En edades más avanzadas, es frecuente la aparición de otro tipo de crisis, como mioclonías, ausencias atípicas y parciales complejas, el retraso cognitivo se hace más evidente así como la aparición de otros signos neurológicos (ataxia) y alteraciones graves de la conducta.

Esta enfermedad es una de las variantes más severas de las canalopatías descritas hasta la fecha. Las convulsiones febriles, variantes benignas de la enfermedad, también forman parte de esta familia.

¿Cuántos afectados existen?

El Síndrome de Dravet no se describió hasta finales de 1970 y hasta 2003 no existió un test genético que ayudara a diagnosticar la enfermedad. Esto explica que el número de afectados no se conozca con exactitud. Se estima que la incidencia de la enfermedad es de 1 entre 20.000 nacimientos, lo que la encuadra en el grupo de enfermedades raras (1/2.500).

Aproximadamente un 25% de los pacientes presenta una historia familiar de epilepsia. Según los cálculos de la Fundación Síndrome de Dravet, en España debe haber unos 200 pacientes correctamente diagnosticados. Sin embargo, los datos de prevalencia de la enfermedad nos invitan a pensar que el número de pacientes diagnosticados debiera ser superior a 2000.

Epilepsias relacionadas

Grupo de epilepsias relacionadas con una causa genética similar:

  • Convulsiones febriles (FS)
  • Convulsiones febriles plus (FS+)
  • Epilepsia generalizada con convulsiones febriles Plus (GEFS+)
  • Epilepsia multifocal infantil severa (SIMFE)
  • Epilepsia severa mioclónica borderline (SMEB)
  • Epilepsia limitada a mujeres con retraso mental (EFMR)
  • Epilepsia severa mioclónica de la infancia (SMEI)/síndrome de Dravet (SD)
  • Epilepsia intratable de la infancia con convulsiones tónico-clónicas generalizadas (ICE-GTC)

El Síndrome de Dravet es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por una epilepsia severa resistente al tratamiento que presenta las siguientes características clínicas y electroencefalográficas:

  • Inicio en el primer año de vida
  • Desarrollo cognitivo normal previo al inicio de la crisis
  • Resistencia al tratamiento farmacológico
  • Crisis convulsivas prolongadas (más de diez minutos)
  • Normalidad inicial con deterioro posterior del EEG, asociado a deterioro cognitivo progresivo con ataxia y otras alteraciones motoras

En la mayoría de los casos, las crisis epilépticas comienzan en el primer año de vida. Las primeras crisis están relacionadas con la aparición de fiebre y son convulsiones generalizadas tónicas-clónicas o unilaterales. En muchas ocasiones estas crisis desembocan en status epilepticus, episodios de más de veinte minutos de duración. Con el tiempo, también aparecen crisis afebriles o relacionadas con otros estímulos, y otro tipo de convulsiones como las mioclonías, ausencias atípicas y crisis parciales-complejas.

A partir del segundo año se empiezan a observar síntomas de retraso en el desarrollo cognitivo y psicomotor. En muchos casos se observan ataxia, trastornos incluidos dentro del espectro autista, problemas alimenticios, de crecimiento y trastornos del sueño. El habla suele ser una de las facultades más afectadas.

Existe un alto porcentaje de casos que no cumplen todos los requisitos señalados. También se hallan otras formas de epilepsia de inicio clínico similar pero que no evolucionan de forma tan negativa.

Factores desencadenantes de las crisis en el síndrome de Dravet

  • Cuadro de fiebre
  • Cambios bruscos de la temperatura corporal (baño, calor, ejercicio físico,…)
  • Determinados estímulos como patrones visuales, luces, etc…
  • Emociones intensas

Los trastornos habituales asociados al espectro del Síndrome de Dravet

  • Coordinación, crecimiento y nutrición
  • Características del espectro autista y discapacidades de comunicación
  • Problemas cardiovasculares
  • Desarrollo y trastornos cognitivos
  • Salud dental
  • Disautonomía (problemas con las funciones corporales automáticas: regulación de la temperatura, disminución de la sudoración, función intestinal lenta y frecuencia cardíaca a veces rápida)
  • Infecciones respiratorias recurrentes e infecciones del oído
  • Condiciones ortopédicas (como deformidades de los pies, curvatura de la columna vertebral o escoliosis y dificultades para caminar)
  • Trastornos del sueño

SUDEP

La mortalidad asociada al Síndrome de Dravet ha sido descrita en estudios previos con porcentajes superiores al 15%, generalmente debida a SUDEP o muerte inesperada del paciente con epilepsia. Se ha producido una leve mejoría de los datos en los últimos años que puede ser debida a un mejor manejo de las crisis y a una mejor elección de los fármacos antiepilépticos.

¿Qué es una crisis en una persona con epilepsia como el Dravet?

Según lo describe la amplia bibliografía especializada, toda crisis, o también conocido como ataque epiléptico, es una consecuencia que nace a raíz de toda alteración en la función del cerebro en forma de hiperexcitabilidad neuronal.

De este modo, ocurre que a lo largo una crisis, la señal eléctrica de la que hacen uso las neuronas a los efectos de comunicarse unas con otras, se expande de manera aleatoria y sin orden alguno. Esto puede ocurrir o bien a otras neuronas e incluso a otras regiones del cuerpo, lo que en el Síndrome de Dravet es frecuente observarse en distintas intensidades.

Aquellas crisis epilépticas tienen impacto a lo largo de corteza cerebral, zona en la que se encuentran funciones del cerebro que precisan de la voluntad del individuo como lo es tratar de hacer memoria y hasta el propio pensamiento. Al producirse una crisis, lo que ocurre es que esas funciones se interrumpen y en base a la zona afectada es la función que se altera.

En relación al tiempo de la crisis, esto depende de cada caso en el Dravet, pudiendo separar una crisis de un status, que son aquellos en donde el paciente está una hora o más con su epilepsia sin ser controlada.

En relación a la medicación utilizada en Dravet a los efectos de parar un status, no existe una única opinión pero por lo general, y según cada paciente, se recurre al uso de valproato, levetiracetam, propofol y midazolam entre otros.

Es frecuente ver a los pacientes cansados y con pocas fuerzas luego de una crisis, y hasta en los casos de Dravet puede existir dificultad de movimientos de algún miembro que luego se recupera.

¿Por qué se producen las crisis?


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Tipos de crisis

Las crisis epilépticas se dividen en dos grupos principales: crisis focales o parciales y crisis generalizadas. Las crisis focales se originan en una región circunscrita de la corteza cerebral, y desde ahí pueden propagarse a otras regiones. Si se asocian con confusión o alteración de la conciencia se denominan crisis parciales complejas, si no se asocian con alteración de la conciencia, son crisis parciales simples. Las crisis generalizadas se originan simultáneamente en los dos hemisferios cerebrales y se asocian con alteración de la conciencia.

En Dravet son visibles las siguientes tipologías de crisis:

  • Crisis tónico-clónicas.
    Se trata de crisis conocidas como generalizadas. Estas involucran a ambos hemisferios del cerebro. Se inician frecuentemente a partir de observar rigidez en brazos y piernas, lo que representa la etapa tónica. Luego, viene acompañado de movimientos espasmódicos de los brazos, cabeza y las propias piernas del paciente, lo que representa la etapa clónica de la crisis.
    Otra particularidad es que los pacientes pierden su consciencia a lo largo de su crisis. Estos episodios son habituales en el Síndrome de Dravet a cualquier edad, aunque con el crecimiento, según muestra la evidencia al día de hoy, las crisis van disminuyendo.
  • Mioclonías.
    En el caso de las mioclonías, se trata de movimientos de tipo involuntarios. Por lo general su duración es corta y se caracterizan por provocar contracción muscular agresiva. La bibliografía las cataloga de crisis generalizadas, aunque pueden también ser focalizadas.
  • Crisis focales.
    Son aquellas que afectan a un área específica del cerebro y en donde el paciente conserva la consciencia, pero tratándose de una crisis parcial de mayor complejidad, ella se pierde.
  • Crisis de ausencia.
    Otro tipo de situación en Dravet, es la presencia de las denominadas ausencias. Usualmente suelen tener una duración muy corta y su característica central es ver la mirada fija, clavada, de allí la denominación de ausencia.
    Como es sabido en Dravet, cada niño es un mundo así que estas pueden darse o pocas veces al día, o hay niños sin este tipo de eventos o muchos.

El Síndrome de Dravet es una canalopatía. Aproximadamente el 75% de los pacientes con esta enfermedad presenta una mutación puntual del gen SCN1A. Dicho gen codifica para la subunidad α de tipo I del canal de sodio denominado Nav1.1. Este gen alternado es incapaz de generar proteína funcional adecuada para mantener un correcto funcionamiento cerebral. A este concepto le llamamos haploinsuficiencia . Explicado de una forma más sencilla de entender, el gen SCN1A tiene la información para construir una proteína que forma el canal de sodio en las neuronas, al producirse la mutación se origina una proteína con unas características funcionales alteradas.

Hasta la actualidad se han descrito más de 800 mutaciones diferentes en SCN1A en pacientes con Síndrome de Dravet, distribuidas aleatoriamente a lo largo de los 26 exones que componen el gen. La mayoría de las mutaciones de SCN1A son de novo, es decir, que se expresa por primera vez en una familia. Existe un 5-10% de mutaciones Familiares.

Hay descritos casos esporádicos de mutaciones en pacientes Dravet en PCDH19, SCN9A SCN8A, GABRG2, SCN1B, entre otros genes.

Aproximadamente un 5% de los casos diagnosticados como Síndrome de Dravet encuentran la causa molecular en la mutación del gen PCDH19. Definiendo una entidad clínica independiente de Síndrome de Dravet, la Epilepsia Limitada a Mujeres con Retraso Mental (EFMR), un desorden con un patrón de herencia ligado al cromosoma X poco habitual.

Otros genes, como SCN8A y SCN9A, han sido descritos como genes modificadores del fenotipo en síndrome y podrían explicar el amplio espectro fenotípico de los pacientes con síndrome de Dravet. Aproximadamente un 20% de los pacientes con diagnóstico clínico sugestivo de Síndrome de Dravet no presenta mutación en los genes asociados a la enfermedad conocidos hasta ahora y resultan en un diagnóstico genético molecular no caracterizado.

Un diagnóstico genético positivo no implica que se vaya a desarrollar un Síndrome de Dravet completo. Hay otros factores que influyen en la enfermedad ya que hay otros genes que pudieran hacer de reguladores. El diagnóstico genético es una herramienta de ayuda para la confirmación de la sospecha clínica.

Aún hay mucho por comprender sobre las causas del síndrome de Dravet y la investigación se halla en una fase inicial.

¿Qué es una mutación genética?

La mutación es una modificación que se produce en el ADN de una persona. El ADN es una molécula de gran tamaño que guarda y transmite de generación en generación toda la información necesaria para el desarrollo de todas las funciones biológicas de un organismo. El ADN está formado por la unión paralela de dos cadenas, cada cadena se encuentra conformada por cuatro diferentes nucleótidos. El ADN de todos los organismos vivos está formado por solo éstos cuatro nucleótidos.

El ADN es una acumulación de genes (fragmentos de ADN) y cada gen es la clave para la producción de una proteína. Por explicarlo de una forma sencilla, sería algo así como las instrucciones para construir un mueble.

El gen SCN1A contiene las instrucciones para construir los canales de sodio en las neuronas. Las neuronas con las células que están en el sistema nervioso, son células especiales ya que están diseñadas para transmitir información. La información la transmiten mediante la sinapsis. La sinapsis conecta unas neuronas con otras y transmite el impulso nervioso. Este impulso nervioso es un impulso eléctrico que permite desde mover un músculo hasta realizar los procesos cognitivos más complejos (ver, oír, hablar, tener conciencia, etc.). La mutación del gen provoca un problema en el sistema que regula los impulsos eléctricos. Es decir, la mutación provoca un cambio o error en las instrucciones para construir de forma correcta el mueble.

Tipos de mutaciones

Existen varios tipos de mutaciones. Para entender mejor los conceptos vamos a imaginarnos ese libro de instrucciones del que hemos hablado antes como un collar de perlas. Así el ADN sería como un collar de perlas Este collar tiene muchas perlas que básicamente puede ser de cuatro tipos   (adenina – A, timina – T, citosina – C o guanina- G).

  • Mutación Missense. Es un cambio simple en el gen, solo una perla del collar. En estas mutaciones en algunas ocasiones el cambio no llega a producir la enfermedad pero en otros si la desarrolla. Puede parecer un cambio pequeño pero recordad que son las instrucciones para hacer el mueble y cualquier cambio, por mínimo que parezca, puede provocar que el mueble no se haga correctamente

  • Mutación Nonsense. El cuerpo lee la información de los collares de perlas para hacer la puerta de tres en tres. Si la mutación en lugar de un cambio lo que hace es que desaparezca una perla del collar (o bien que aparezca una nueva) este proceso de lectura de tres en tres no funcionará bien ya que las perlas estarán “desplazadas”. Esto hace que el mueble no esté bien construido ya que las instrucciones se han “desalineado”. Existe otro tipo de mutación nonsense más compleja aún. Para saber dónde termina el collar se usa un triplete terminador, cuando el cuerpo “lee” este triplete para de construir la proteína (o el mueble). Hay mutaciones que hacen que por casualidad, el cambio puntual hace que la secuencia sea de parada y el organismo para de producir el mueble antes de tiempo. En estos casos siempre se produce enfermedad ya que el mueble no es funcional

    Aquí se pueden consultar la lista actualizada de las mutaciones halladas hasta la fecha  http://www.molgen.ua.ac.be/SCN1AMutations/

  • En el primer año de vida, y especialmente en los primeros episodios, es frecuente confundir el Síndrome de Dravet con convulsiones febriles. La diferencia entre una y otra entidad es relevante, ya que en el caso de las convulsiones febriles no se trata de epilepsia, por lo que no está indicado un tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos. El Síndrome de Dravet, en cambio, precisa de medidas de prevención de la fiebrecobertura antiepiléptica y tratamiento agresivo inicial ante la posibilidad de un estado epiléptico, así como la instauración de un programa de atención temprana, por lo que es importante que el paciente sea tratado adecuadamente y por un especialista con la menor demora posible.

    Hasta hace relativamente poco, el diagnóstico sólo era posible hacia los 2-4 años de vida debido a la necesidad de esperar a la evolución para poder establecerlo, pero el desarrollo del test genético, el estudio molecular y el mejor conocimiento de la clínica pueden adelantarlo actualmente.

    Aunque una primera crisis con fiebre en el Síndrome de Dravet puede ser similar a una convulsión febril, hay, no obstante, algunas particularidades en el Dravet que permiten sospecharlo. Las crisis febriles del Síndrome de Dravet aparecen en muchos casos antes de los 7 meses, tienden a ser prolongadas y a repetirse en un período breve. Además, suelen ser hemiclónicas, aunque las clónicas bilaterales o generalizadas tampoco son infrecuentes. La temperatura que las desencadena puede no ser excesivamente elevada.

    Aspectos a  tener en cuenta en el diagnóstico del Síndrome de Dravet:

    • Edad de inicio de las convulsiones
    • Las convulsiones se desencadenaron por fiebre, enfermedad, calor o emoción a la actividad
    • Tipos de crisis
    • Frecuencia de las crisis
    • Duración de las crisis
    • Las crisis han sido controladas por la medicación
    • Algunos de los medicamentos empleados para las convulsiones empeoraron el cuadro
    • Aparición de otro tipo de crisis diferentes a las iniciales

    La importancia del diagnóstico genético

    El Síndrome de Dravet es una enfermedad para la que no se conoce cura ni fármacos específicos y que no solo es refractaria a tratamiento con los antiepilépticos disponibles actualmente, sino que estos pueden producir síntomas más severos y de difícil control. Así, se hace imprescindible un diagnostico precoz que combine diagnóstico clínico y genético.

    El diagnóstico clínico se realiza a través de una detallada historia de crisis convulsivas, tipo de convulsión, edad de debut, etc, además de pruebas diagnósticas como electroencefalogramas y tomografías computerizadas. El diagnóstivo genético de calidad, como el ofrecido de forma gratuita por la Fundación, permite identificar la causa genética molecular del Síndrome de Dravet. De esta forma, los pacientes y sus familiares se podrán beneficiar de un apropiado consejo genético familiar y de un servicio de cribado prenatal si desean tener más descendencia. Por otra parte, permite confirmar el diagnóstico clínico previo, ayudando a la administración de un correcto tratamiento para estos pacientes y un mejor seguimiento de la enfermedad.

    Por todo ello, la inclusión del diagnóstico genético en la práctica clínica habitual, en combinación con el diagnóstico clínico proporcionado por los neurólogos, permitirá establecer una rutina diagnóstica de calidad que beneficiara a los pacientes con SD.

    El objetivo del tratamiento en la actualidad es la reducción de las convulsiones, para lo que el neurólogo  prescribe fármacos antiepilépticos o anticonvulsivos, normalmente en politerapia (combinación de diversas medicaciones). En la mayoría de los casos no se logra un control completo de las crisis por lo que se busca el mejor equilibrio entre el control de las convulsiones, los efectos de las medicaciones y la calidad de vida del paciente. Aunque los tratamientos actuales no curan la enfermedad, un mayor control de crisis permite mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

    Los afectados por el Síndrome deben recibir un tratamiento integral para mantener el desarrollo óptimo que trabaje el área motora, del lenguaje y la sociabilidad.

    La ocasión de lograr un diagnóstico clínico temprano y la posibilidad de incrementar su especificidad con el análisis molecular evitará retrasos en el tratamiento. Distinguir el Síndrome de Dravet de las convulsiones febriles permite iniciar el tratamiento con fármacos adecuados.

    Fármacos más habituales

    Por experiencia, se conoce que el valproato y las benzodiacepinas son eficaces en la reducción de las crisis de estos pacientes. Se recomienda iniciar el tratamiento con valproato tras la segunda crisis. Si no se consigue control de las crisis se recomienda agregar topiramato o bien stiripentol (Stiripentol – biocodex). Stiripentol se administr añadiendo de base con valproato y clobazam.

    El diagnóstico temprano es también relevante por la existencia de fármacos que pueden empeorar las crisis, como la carbamacepina, la lamotrigina, la vigabatrina y la fenitoína, que se deben evitar.  Al tratarse de una epilepsia farmacorresistente, no es difícil en la práctica clínica encontrar a pacientes ya tratados con fármacos inadecuados, situación evitable si el diagnóstico se realiza a tiempo.

    Además del tratamiento farmacológico, es importante tomar medidas preventivas ante situaciones que puedan provocar la aparición de las crisis. Los cambios de temperatura corporal son claros desencadenantes de crisis en estos niños y el tratamiento antipirético profiláctico en caso de infección estaría indicado, así como la toma profiláctica temporal de benzodiacepinas.

    Además, el riesgo de crisis está incrementado ante cualquier estrés inmunológico, ya que son pacientes que tienen mayor tendencia a padecer crisis cuando hay alguna infección, aunque no les provoque fiebre. Es por tanto razonable valorar el momento de la incorporación a la guardería y extremar, en lo posible, los cuidados de aislamiento cuando hay otros niños con infecciones en la familia.

    La administración de vacunas es también un factor de riesgo de crisis, por lo que se debe tratar con antitérmicos profilácticos y valorar la cobertura temporal con benzodiacepinas.

    Algunos afectados con Síndrome de Dravet pueden tener crisis en respuesta a estímulos visuales, como determinados patrones o cambios en la intensidad lumínica ambiental. Son factores externos que a veces se pueden evitar para disminuir el número de crisis y merece la pena el esfuerzo por identificarlos. En algunos casos es posible disminuir la incidencia de estos estímulos visuales con el uso de gafas polarizadas o parches.

    Fármacos de rescate

    Los estatus epilépticos, crisis de más de 20 minutos de duración, suelen aparecer más recurrentemente en los dos primeros años de vida del paciente. En estos casos se requiere una actuación inmediata, hospitalización y control exhaustivo. Las medicaciones más habituales de uso en los primeros momentos suelen ser las benzodiazepinas, tales como el Midazolamdiazepam o clonazepam para lograr el cese de la actividad epiléptica.

    Tratamientos alternativos

    • Dieta cetogénica: Se trata de una dieta alta en grasas y baja en hidratos de carbono. Se prescribe bajo la cuidadosa supervisión de un médico que esté familiarizado con su uso, un equipo de médicos, nutricionistas y enfermeras. Es una dieta muy estricta con riesgos potencialmente significativos y que no debe hacer por su cuenta. Requiere el asesoramiento de un equipo con experiencia para maximizar los beneficios y minimizar los riesgos.
    • Tratamiento con inmunoglobulinas: El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, ha dado resultados dispares, logrando en alguna ocasión la supresión de las crisis o una disminución de las mismas. Normalmente este tratamiento se suele repetir cada 2-3 semanas durante 6 ocasiones. Los resultados suelen ser transitorios, lo que obliga a repetir el tratamiento.

    Cuidado integral del paciente

    Aunque cada afectado presenta su propio cuadro clínico algunas condiciones secundarias son compartidas por casi todos los pacientes. La existencia de comorbilidad (presencia de uno o más trastornos además de la enfermedad primaria) exige la actuación de otros profesionales en trabajo en equipo en el  abordaje integral y multidisciplinar de la enfermedad.

    • Problemas de crecimiento y nutrición. Estos pueden incluir retraso del crecimiento, osteopenia (densidad ósea deficiente), escoliosis (curvatura de la espina dorsal), problemas con la alimentación, el apetito y la absorción de nutrientes, o dificultades con el proceso de la pubertad.
    • Signos de disautonomía, alteraciones en la regulación de la temperatura, sudoración, ritmo cardíaco, la circulación sanguínea y digestión.
    • Problemas cardiovasculares, incluyendo frecuencia cardíaca rápida o lenta, ritmo cardíaco irregular y anormalidades en la estructura del corazón.
    • Deficiencias en las relaciones sociales. Presentación de rasgos autistas. Alteraciones graves de la conducta, hiperactividad con o sin trastorno de la atención.
    • Infecciones frecuentes de las vías respiratorias (oídos, nariz, senos paranasales, garganta, bronquios y pulmones.) Infecciones frecuentes del aparato digestivo y de las vías urinarias (estómago, intestinos, vejiga y riñones).
    • Perturbaciones de coordinación y ortopédicos. Los síntomas pueden incluir trastornos de la marcha, escoliosis. Las deformidades del pie  y de la rodilla son frecuentes.
    • Los trastornos del sueño son bastante habituales en los pacientes Dravet.  Entre las alteraciones existen apneas, insomnio, despertar prematuro, terrores nocturnos.
    • La salud dental suele presentar problemas como el retraso en la erupción dental, bruxismo, maloclusiones, falta de piezas dentales, malformaciones, etc.
    • La presencia de alteraciones cognitivas importantes precisa la implicación de los profesionales de la psicopedagogía y/o neuropsicología para implantar terapias de estimulación y enriquecimiento ambiental.

    Evolución

    La evolución de la enfermedad es diferente en cada individuo. En muchos casos, la progresión del Síndrome de Dravet comienza a estabilizarse a partir de los cuatro o cinco años de edad. Presentando una menor incidencia de crisis parciales y mioclónicas y en algunos casos desaparecer. Los ataques convulsivos tónico-clónicos por lo general persisten con mayor tendencia a situarse en el periodo del sueño. La fiebre continúa siendo el detonante de crisis. Las funciones motriz, cognitiva y de comunicación se estabilizan pero los retrasos significativos permanecen en diversos grados.

    ¿Qué es el Síndrome de Dravet?

    Síntomas Clínicos

    Tipos de Crisis

    Factor Genético

    Diagnóstico

    Tratamiento y evolución